Изясняването на причините за появата и развитието на рака, както и въпросите свързани с профилактиката и лечението му представляват постоянен актуален проблем. Известно е, че нормалната човешка клетка се размножава под въздействието на строго специфични сигнали, контролирани от имунната система на организма. Ако по време на този процес дадена клетка се увреди необратимо, естествените защитни механизми се активират и клетката се унищожава (апоптоза). При определени условия обаче, клетката се трансформира в ракова и започва да руши структурата на органа, от който произлиза, да нахлува в околната здрава тъкан и да се разпространят на разстояние, формирайки метастази.
Причините водещи до малигнена клетъчна трансформация са разнообразни – от спонтанна промяна при случайни мутации и пренареждане на гени, до насочена индукция от различни химични, физични или биологични агенти, наричани канцерогени. Изучаването им продължава през годините, днес по-интензивно от всякога… Първоначално се е считало, че туморите са “нещо” съвършено различно от човешкия организъм – друго “същество”, паразитиращо у човека. Пръв френския анатом Bichat (1768 г.) изказва мисълта, че туморите се състоят от същите тъкани, както и човешкото тяло. Постепенно се оформя хипотезата за клетъчния произход на туморите. През 1882 г. Robert Koch представя своята забележителна лекция пред немското дружество по физиология, в която развива тезата си за инфекциозната етиология на туберкулозата. Вероятно това отключва интересът на микробиолозите в края на IXX век към възможната инфекциозна причина и при други хронични състояния, сред които и рака. Започват да валят „доказателства”, че някои от известните по онова време причинители на заразни болести превръщат нормалната клетка в ракова. Дори Scheuerlen (1886 г.) описва “бактерии на рака”, които по-късно се оказват сапрофити.
Съществуването на „ракови бактерии” се обсъжда повече от 100 г., докато в края на 80-те на XX век изследователите Forman, Nomura и др. доказват, че сред потенциалните човешки канцерогени е и Helicobacter pylori. Продължаващата хеликобактериална инфекция увеличава риска от развитие на стомашен рак 2 до 3 пъти. Инфекцията с H. pylori е много разпространена – всеки 3-4 от 10 души в Европа (т.е. 30-40%) са инфектирани. Механизми на това взаимодействие продължават да се изучават интензивно – към днешна дата има около 2 млн. съобщения в Интернет по темата. Знае се, че H. pylori е тясно свързан с развитието на аденокарциномите и лимфомите на стомаха.
Първите съобщение за евентуална връзка между някои паразити и рака на стомаха, чернодробния рак и рака на пикочния мехур се появяват в периода 1900 – 1905 г. През 1920 г., Johannes Fibiger (Дания) докладва за идентификацията на нематода Spiroptera carcinoma, който причинява стомашни тумори и дори описва необходимите за развитието им условия. За тези проучвания Fibiger получава Нобелова награда за медицина през 1926 г., което пък предизвиква разгорещени спорове поради невъзможността резултатите му да бъдат повторени/потвърдени от други изследователи. Все пак, през 1994 г. Международната Агенция за изучаване на рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) заключава, че са налице достатъчно доказателства за ролята на този и още поне два паразита (Schistosoma haematobium и Clonorchis viverrini) за развитие на човешкия рак.
През 1892 г. Д. Ивановски в Сант Петербург успешно „пренася” мозайчна болест по тютюна чрез екстракти, свободни от клетки и така открива вирусите. Почти веднага Borrel и Bosc изказват мисълта, че ракът се причинява от вируси и то не без основание: през 1898 г. са публикувани данни за пренос на брадавици чрез втриване на безклетъчни екстракти от тях на здрава кожа, а Ellermann и Bang (1908 г.) докладват за безклетъчен пренос на левкозата по кокошките. Да, обаче брадавиците по това време не са били считани за тумори, а левкемията при хората не е била известна като злокачествено заболяване, поради което тези публикация привличат много слабо внимание… Всичко това се е променя през 1911 г., когато Peyton Rous демонстрира безклетъчен трансфер на солиден тумор (саркома по пилетата) който тогава е бил безспорно признат като малигнена неоплазия. Това е първата повратна точка за официално признаване на проучванията върху инфекциозния произход на рака.
Важен етап в развитието на вирусната теория за произхода на рака е появата на съобщения за онкогенния потенциал на вирусната нуклеинова киселина (Di Mayorka, 1959). Така окончателно се установява, че вирусите са способни самостоятелно да трансформират клетката в ракова, а не само, че вземат участие в размножението на вече трансформираната от други агенти клетка. Днес са известни 9 вирусни групи с доказан онкогенен потенциал. От РНК-овите вируси това са ретровирусите (субгрупата на онкорнавирусите) и флавивирусите (вирус на хепатит С). Останалите 7 групи са ДНК-ови вируси: херпесвируси, хепаднавируси, полиомавируси, папиломавируси, аденовируси, поксвируси и карциновируси.
За вирус-индуцирана онкогенеза се заговори сравнително отскоро. Дълго време се е считало, че модифицирането на клетъчните протоонкогени е достатъчно за стимулирането на клетъчната трансформация. През 1971 г. Knudson предлага и друг клас гени (тумор-супресорни гени), чието отсъствието или нефункциониране може да активира силна онкогенна функция в афектираните клетки. Тази относително проста и разбираема концепция не изисква взаимодействие с чужди, предимно вирусни нуклеинови киселини.
Друга теория обаче въвежда участието на чужда (инфекциозна) ДНК. Според механизма на действие, онкогенните вируси се разпределят в 3 групи: (а) Трансдуциращи (ген-пренасящи) вируси. По време на репликацията, в генома на вируса се включват един или повече клетъчни гени. При това, освен, че в придобития ген настъпват точкови мутации и/или делеции, той губи и всичките си интрони. Тези увреждания го превръщат в онкоген, а последващата експресия на трансдуцирания клетъчен ген се извършва в състава на вирусния геном и се направлява вече не от клетката, а от вируса. Трансдуциращите вируси имат много висока туморогенна ефективност, при това с къс латентен период (дни); (б) Cis-активиращи вируси. Вирусът се интегрира в съседство с клетъчния прото-онкоген и така или го активира, или го променя структурно. Туморите, формирани от тези вируси изискват дълъг латентен период за проявата си и не са с висока туморогенна ефективност; (в) Trans-активиращи вируси. Тези вируси функционират чрез стимулиране на клетъчните онкогени с помощта на вирусни протеини, които действат като транс-активатори. Латентният период в този случай е много дълъг (години), а тумор-индуциращата им ефективност е много ниска (около 1%).
Ретровируси: онкорнавируси. Първият човешки ретровирус от този тип е изолиран от Robert Gallo, 1980 и е наречен човешки Т-левкоцитен вирус (HTLV-I). Той е причинител на Т-клетъчната левкемия при възрастни. Две особености в жизнения цикъл на ретровирусите позволяват активиране на онкогенезата: (а) Интеграцията на вируса в клетъчния геном. Това дава възможности за “превземане” и модифициране на нормални клетъчни гени, както и за продължителното присъствие на вирусни онкогени в генома на клетката; (б) Онкорнавирусите не разрушават заразената клетка. Това позволява генетичните промени в нея да се пренасят в потомството. Предполага се, че поне три типа от type-C вирусни секвенции присъстват сред човешката популация.
Флавивируси: вирус на хепатит С. В сравнение с вируса на хепатит В (HBV), хроничната инфекция с вируса на хепатит С (HCV) е по-често описвана причина за развитие на чернодробен рак. Вирусологични изследвания показват, че специфична вирусна РНК се открива в огромен брой от случаите на хепатоцелуларен карцином, а вирусния белтък NS3 може да трансформира нормалните хепатоцити в in vitro условия.
Вирусът на хепатит C беше идентифициран през 1989 г. от Choo и сътр. и веднага се появиха съобщения за връзката му с хепатоцелуларния карцином.
Херпесни вируси: човешки херпес вирус (HHV) тип 2, 4, 6, 7 и 8. Човешките херпесни вируси са групирани в семейство от 8 вируса (HHV 1-8), някои от които притежават силен онкогенен потенциал. Човешкият херпес вирус тип 2 (HSV-2) се предава изключително по полов път и причинява гениталния херпес. Неговата връзка с някои форми на генитален рак се счита за доказана. (HHV-4) е известен като вирус на Epstein-Barr (EBV) и е етиологичен фактор на инфекциозната мононуклеоза, но се свързва и с генезата на лимфома на Burkitt и назофарингеалия карцином. EBV се открива и в клетките на Reed-Sternberg – характерен белег на лимфомите на Hodgkin. HHV-6 и HHV-7 се свързват с появата и развитието на различни тумори в мозъка, а HHV-8 се обсъжда като най-вероятен причинител на саркома на Kaposi. Малигнената трансформация, предизвикана от херпесните вируси е мултигенна, с участието на поне 5 вирусни гена. Подобно на други ДНК-ови вируси, те блокират действието на тумор-супресорните клетъчни механизми.
Хепадна вируси: вирус на хепатит В (HBV). Епидемиологични проучвания показват, че в районите с високо разпространение на инфекции, причинени от HBV, нивото на хепатоцелуларния рак също е високо. До сега не са идентифицирани специфични онкогени на този вирус с капацитет за самостоятелна трансформация на чернодробната клетка. В същото време, хроничната инфекция с HBV се оценява като основен фактор за развитие на чернодробен рак и това е доказано на животински модел.
Карциновируси: ТТ вирус. Вирусът ТТ (Transfusion transmitted virus, TTV) е открит през 1997 г. от японски изследователи и представлява едноверижен ДНК-ов вирус, представител на новата вирусна фамилия Circinoviridae. Притежава капацитет за доживотна персистенция във висок процент от човешката популация. Предполага се връзка с развитието на някои форми на чернодробен рак.
Аденовируси. Човешките аденовируси съставят голяма фамилия от 51 различни серотипа, разделени в 6 групи (A – F). Те притежават способност да трансформират човешки клетки, като това се свързва с активността на поне 2 вирусни белтъка (E1A и E1B). Обсъжда се онкогенния потенциал на поне 4 типа аденовируси: тип 7, 12, 18 и 31. Свързват се развитие на белодробен рак и очни тумори.
Папиломавируси: човешки папиломни вируси (HPV). HPV са причинители на обикновените кожни и на венерическите брадавици (Condylomata acuminata). Някои от вирусните типове притежават висок онкогенен капацитет и могат да трансформират епителната клетка в ракова (HPV-16, -18 и др.). През последните години бяха идентифицирани специфичните вирусни гени (E7 и E6), с чийто функции е свързана малигнизацията на клетката. Експресионните продукти на тези гени блокират действието на клетъчните тумор-супресорени белтъци p53 и RB. Доказано е, че HPV е основния етиологичен фактор за развитие на рака на маточната шийка, рака на пениса и ануса, а също и рака на устата, гърлото и ларингса.
Полиомавируси: човешки полиомни вируси (HPyV). Тези вируси също са високо-онкогенни и могат да трансформират различни типове клетки. Ролята им при човешките тумори не е достатъчно изяснена, въпреки, че при различни видове тумори на мозъка редовно се доказва присъствието на човешкия полиомен вирус JC (JCV). През последните години се натрупаха данни за вероятното участие на този вирус в генезата и на рака на дебелото черво и рака на простатата. Откритият наскоро (2008 г.) нов човешки полиомен вирус, наречен вирус МС (MCV) се свързва с появата и развитието на рядко срещаните тумори на Merkel (невроендокринни тумори).
Поксвируси: инфекциозен молуск (molluscum contagiosum virus). Малко се знае относно онкогенния потенциал на тези вируси, но е факт развитието на фиброми и канцерогенни миксоми. Човешкият поксвирус, който предизвиква появата на дребни доброкачествени тумори и се проучва в това направление е вирусът на инфекциозният молуск.
В заключение може да се каже че днес, 126 години след първите опити да се свържат инфекциите и рака, различни вируси, бактерии и паразити се очертават като съществен фактор в човешката канцерогенеза. Задълбоченото изучаване на молекулярните механизми на взаимодействие между инфекциозните агенти и клетката води поне до 3 полезни резултата в борбата срещу рака: (а) усъвършенстване на диагностиката му; (б) разработване на нови подходи за терапията му (онколитична вирусотерапия и др.) и най-важното (в) разкриване на нови възможности за профилактиката му!
З. Кълвачев
